2002年，出演首部電視劇《刑警的故事》從而正式進入演藝圈。
2003年，在都市情感劇《居家男人》中飾演大李一角。
2004年，在李少紅執導的電影《人在北京》中擔綱男一號 ；同年，與黃渤、陶澤如、孫松、馬少華、高秀敏聯袂出演都市勵志劇《生存之民工》，在劇中飾演性情冷僻極具正義感的民工楊志剛 。
2005年，出演陳坤、郭羨妮、劉松仁、馬德鐘主演的古裝劇《爭霸傳奇》，在劇中飾演封伍。
2006年，在都市情感劇《誰與爭鋒》中飾演盧軍；同年，在電影《一座城市和兩個女孩》擔綱男一號”阿青“。
2007年，主演改編自英國文學《呼嘯山莊》的民國情感劇《明日已太遠》，在劇中飾演男一號衛天熙 ；同年，在刑偵懸疑劇《水中花》中飾演王志強。
2008年，與丁勇岱、徐雅祺、王姬主演都市情感劇《愛的方式》，在劇中飾演少霞的戀人李瀟 ；在孫紅雷主演的諜戰劇《潛伏》中飾演瀟灑而儒雅的軍人廖三民 。
2009年，和黃渤主演電影《蛋炒飯》;同年主演由張海迪編劇的電影《我的少女時代》。勵志劇《亂世玉緣》中飾演出身卑微但卻心懷坦蕩的奴仆梁忠 ；同年，在懸疑偵探劇《大偵探》中擔綱男主角 。
2010年，和邵兵 張恒主演29集國際密戰傳奇劇《馬迭爾旅館的槍聲》，在劇中飾演大反角——叛徒江彬 ；同年和閆妮 耿樂主演由管虎執導的抗日劇《女子軍魂》中飾演軍需處處長涂紅旗一角 。
2011年，與由高虎、寧靜聯袂主演近代劇《四川往事之有多少愛可以重來》，在劇中飾演四川一戶鹽井巨商的養子孟天慕 ；同年，在長篇歷史連續劇《大秦帝國之崛起》中飾演戰國奇人蘇秦一角 。
2012年，與金莎、蘇青、劉子豪主演近代情感劇《那是一個春天》，在劇中飾演男主角李創 。
2013年，主演的電視劇《生存之民工》在時隔八年后更名為《春天里》并上星在山東衛視首播 。
2014年，主演電影《荒村怨靈》，飾演主人公 吳振堂。
2015年，11月和胡歌孫紅雷張嘉譯加盟姜偉執導的職場商戰劇《獵場》；同年驚悚電影《荒村怨靈》12月11日上映，王小毅飾演主人公吳振堂 。
2016年，憑借主演電影《野長城》，獲得美國舊金山國際新概念電影節最佳男主角獎 ；同年自編自導自演電影《五天六夜》拍攝中。
2017年，主演由顧偉導演的電影《二月泉》。
2018年3月搭檔李易峰主演由王偉導演的電視劇《隱秘而偉大》 ，同年9月在由歐陽奮強監制、梅子導演的電影《情圣曹雪芹》中飾演曹雪芹 。
2014年寧靜參加娛樂訪談類節目《超級訪問》，并在節目中承認與王小毅之間的姐弟戀。
王小毅雖然只參演了少數的電影，但演技卻是出類拔萃。 （鳳凰網評）憑借在《潛伏》中僅僅4集的戲份得到了觀眾的廣泛喜愛和認可，并被網友稱為“《潛伏》頭號帥哥”。 （網易評）王小毅影視作品碩果累累，其跨度也從共產黨、民工到叛徒、書生等，塑造出一些列鮮活多變的人物形象。 （搜狐評）