何佳宣出生于黑龍江省哈爾濱市，
17歲時在父母的支持下，考入了北京新面孔模特學校，并學習了模特專業知識以及儀態訓練 。2011年，參加“中國新面孔模特大賽”，獲得總決賽季軍 ；之后，他開始從事模特行業，并拍攝了多部廣告作品和平面寫真。2014年，出演陸川執導的動作冒險電影《九層妖塔》（原名《鬼吹燈之九層妖塔》），在片中飾演749局研究員小何，這是他的首部電影作品，從而正式進入演藝圈 。
2015年，出演毛俊杰、朱梓驍、郝澤嘉主演的都市青春勵志劇《花火》，在劇中飾演英俊瀟灑的富家子弟郭可豪，這是他的首部電視劇作品 ；同年，與阿麗亞、王品、陳昊宇合作主演都市偶像劇《超霸花神》 ；之后，出演秦海璐、丁一宇、李菲兒主演的都市情感劇《女人花似夢》，在劇中飾演冷面保鏢凱文 。
2016年，出演胡東升執導的愛情電影《愛上最初的你》 ；同年，與陳學冬、鄭爽、白敬亭共同出演根據郭敬明同名小說改編的青春校園偶像劇《夏至未至》，在劇中飾演學習成績不好且沖動、仗義的羅旭 。
2017年，與贠辰鑫、黃小超、吳楚一合作主演青春校園喜劇《極品學渣》，在劇中飾演帥氣多金的王思瀚 ；同年6月12日，其與黃曉明、宋茜、盛一倫合作出演的古裝魔幻劇《上古情歌》在東方衛視首播，而他在劇中則飾演了大荒第一公子凌云晟侖的弟弟凌云漸幽，與盛一倫飾演一對兄弟，這也是他首次在影視作品中嘗試古裝扮相 。2017年，聯合熊梓淇、賴雨濛、董力主演都市愛情劇《愛情的開關》 。
2017年7月3日，
何佳宣出席了由中華少年兒童慈善救助基金會主辦的“寶貝守護計劃基因庫”啟動儀式，并擔任了該活動的愛心大使 。何佳宣擁有挺拔的身姿、清秀的臉龐，他笑起來充滿了陽光的味道（《服裝時報》評） 。
何佳宣在電視劇《夏至未至》中，將羅旭這個學習成績不好、熱血沖動的少年刻畫得入目三分 。何佳宣身穿著黑色西裝，搭配牛仔褲和白色板鞋，顯示出了他良好的身材比例（網易評） 。何佳宣被稱作為“長腿小鮮肉”，他不僅具有出色的外形，而且還有著活潑靈動的表現，他也因此獲得了劇組及媒體的一致好評（騰訊評） 。